新研究发现,为何许多抗癌药物作用不如开发者预期

发布时间:2020-07-13 | 作者: | 来源:http://www.444baoma.com/info_249716.html

新研究发现,为何许多抗癌药物作用不如开发者预期

新研究发现,为何许多抗癌药物作用不如开发者预期

研究人员一直在开发抗癌新药,儘管有些确实有效,但大部分都无法实现成果,一项新研究提供一种解释,说明为什幺许多抗癌药物并无法像开发人员所想的那样发挥作用:很可能我们一开始就搞错了某些事。

癌症影响着全球数以百万的人,让它如此难缠的情况在于,现行疗法并不总是能起作用。也是因此,全球研究人员都仍在寻找更加有效的药物,试图在与癌症的角力中获得优势。

有些时候,开发人员会找到看似有希望的疗法,然而许多在开发阶段看似有效的药物,往往多数在临床中成效总是达不到预期。

在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)科学家 Jason Sheltzer 领导的研究中,团队原先希望探索接受癌症治疗者低存活率的相关基因,但他们却意外发现另一个未曾预料的情况:导致新药预期落差的原因,很可能是许多科学家基础假设就是错误的。

由于癌症肿瘤中含有大量的 MELK,过去研究人员认为,癌细胞利用这种蛋白质进行增殖,因此只要停止 MELK 的生产,便能减慢肿瘤的生长。但 Sheltzer 在研究中意外发现,这项推论并不正确。

当他们使用基因编辑技术 CRISPR「关闭」编码 MELK 产生的基因,结果显示这并不影响癌细胞,癌细胞仍像以前一样不断增加。

基于这项发现,Sheltzer 决定开始调查其他新药,来确认 MELK 是否是一种「特例」。

在刊载于《科学转化医学》(Science Translational Medicine)期刊的研究中,Sheltzer 与团队对 10 种新药的作用机理进行了调查,这些新药的想法多是能阻断癌细胞某种蛋白质的功能。

在大约 1,000 名被诊断为癌症的志愿者帮助下,研究人员在临床试验中测试了 10 种药物,结果发现,这些药物中大多数都无法透过它们应该阻断的蛋白质功能来发挥作用。

为何会出现这种情况?研究人员认为,这可能与开发时的技术有关。

在 CRISPR 成为阻止蛋白质生产的广泛手段之前,科学家会使用一种技术来启动 RNA 干扰(RNAi)现象,由于 RNA 分子可以透过这个过程调节特定蛋白质的产生,科学家便能藉此评估特定靶点的重要性。但 RNAi 存在着潜在的脱靶效应:它可能抑制其他蛋白,而不是只对目标蛋白起作用。

举例来说,实验中团队针对了一款研究中的抗癌药物进行了测试,这款新药的作用理论上是抑制「PBK」蛋白的产生,藉以达到抗癌的成效。然而在团队使用 CRISPR 编辑后,却发现与 PBK 的这种相互作用,实际上与新药杀死癌细胞的方式无关。

那幺这款药物究竟是如何杀死癌细胞?

在将培养皿中的癌细胞暴露于高浓度 PBK 靶向药物,使细胞适应并发展出对药的抗性后,研究人员发现,癌细胞的应对方式,是突变基因使其产生一种「CDK11」蛋白质来发展抵抗力。这意味着药物的真正的作用关键可能不是开发人员所理解的抑制 PBK,而是抑制 CDK11。

Sheltzer 认为,这种对药物作用的错误解读,很可能是现在许多测试药物最终都无法帮助癌症患者的原因。如果科学家能够改变临床前的测试方式,将能更準确了解药物作用机制与能够帮助的对象。

「如果这些证据是在药物进入临床实验前常规收集的,我们也许可以做得更好,为患者分配最有可能带来好处的疗法。有了这些知识,我相信我们可以更好地实现精準医学。」